БАС — боковой амиотрофический склероз (болезнь двигательных нейронов, болезнь Шарко), заболевание характеризующееся прогресирующей дегенерацией двигательных нейронов в первичной двигательной коре головного мозга, стволе мозга и спинном мозге. Заболевание впервые было описано Ж.М. Шарко более 140 лет назад, однако только в последние 10 лет произошел самый большой прогрес в понимании болезни.
На сегодняшний день , механизмы лежащие в основе патофизиологии заболевания не ясны, однако разработаны и открыты субстанции направленные на потенциальные мишени патогенеза БАС.
1. Глутаматные мишени — препарат рилузол, единственный препарат с доказанной эффективностью, однако увеличивает продолжительность жизни только на их увеличилась лишь на 2-3 мес по сравнению с плацебо.
2. РНК—мишени — Генетическое обследование родственников больных с семейной формой БАС может также стать основой возможных вмешательств у членов семьи с положительными результатами теста, но находящихся в пресимптоматической или ранней симптоматической фазе заболевания. Использование антисмысловых олигонуклеотидов и малых ингиби-рующих РНК-молекул для снижения концентрации мутантных РНК- мессенджеров замедляло развитие болезни и увеличивало период выживаемости в модели у трансгенных SOD1 мышей.
3. Митохондриальные мишени — Митохондриальная дисфункция может играть важную роль на ранних этапах развития БАС. В образцах аутопсии спинного мозга, взятых у больных со спорадической формой БАС, обнаружена патология митохондрий в переднем роге спинного мозга. Для улучшения функционирования митохондрий предложен ряд субстанций, таких как миноциклин и креатин. Выявлены и другие лекарственные средства, направленные на митохондриальную функцию. Олесоксим (ранее известный как TRO19622) — модулятор мито-хондриальных пор, открытый в результате скрининга около 40 000 субстанций при помощи теста гибели двигательных нейронов in vitro. Преимущество его применения было выявлено в модели SOD1 трансгенных мышей в виде задержки клинического дебюта заболевания и удлинения периода выживания. Прамипексол — агонист дофамина, который используют в лечении болезни Паркинсона. Он уменьшает оксидантный стресс, сохраняет митохондриальную функцию и обладает нейропротекторными эффектами, которые не зависят от влияния на дофаминовые рецепторы. Декспрамипексол (ранее известный как R+ прамипексол) — оптический энантиомер, который обладает меньшей дофаминергической активностью и может хорошо переноситься в значительно более высоких дозах. Этот препарат увеличивал период выживания у SOD1 трансгенных мышей с БАС, а в испытаниях 2-й фазы у 102 больных с БАС были подтверждены его безопасность и хорошая переносимость. Утрата двигательных функций, по-видимому, уменьшается по мере повышения дозы препарата. В настоящее время продолжается большое международное исследование декспрамипексола 3-й фазы.
4. Факторы роста — Дефицит факторов роста может провоцировать гибель двигательных нейронов у больных с БАС. Доказана эффективность нескольких факторов роста на животных моделях, однако в клинических испытаниях с участием людей эти результаты не были подтверждены. Клинические испытания нейротрофического фактора мозга, цилиарного нейротрофического фактора и инсу-линоподобного фактора роста не продемонстрировали значимых преимуществ в отношении выживаемости. Фактор роста эндотелия сосудов — VEGF (vascular endothelial growth factor) — это эндогенный протеин, который играет роль в развитии нервной и сосудистой систем. Связь между VEGF и БАС впервые была доказана в 2001 г., когда у трансгенных мышей с гомозиготной делецией в области промоутера VEGF развивалось заболевание двигательного нейрона с патологическими чертами, сходными с таковыми у SOD1 трансгенных мышей . Считали, что гибель двигательных нейронов вызвана недостаточным нейротрофическим влиянием VEGF и недостаточным сосудистым снабжением, что приводило к хронической ишемии или к обоим этим явлениям. Задержка прогрессирования болезни и повышение выживаемости отмечены после введения трансгенным мышам внутрибрюшинного VEGF SOD1 и церебрального внутрижелудочкового введения VEGF SOD1.
5. Терапия стволовыми клетками — Лечение нейродегенеративных заболеваний с использованием стволовых клеток продолжает привлекать все большее внимание во всем мире. Возможность того, что трансплантированные стволовые клетки могут заменить погибшие двигательные нейроны или защитить выживающие нейроны является прекрасной перспективой как для больных с БАС, так и для исследователей. Создание технологии получена индуцированных полипотентных стволовых клеток из фибробластов кожи позволяет решить проблемы этического характера, связанные с использованием эмбриональных стволовых клеток или тканей.
Хотя стволовые клетки могут дифференцироваться в двигательные нейроны, их способность замещать погибшие двигательные нейроны и устанавливать прочные связи с ранее денервированной мышцей в настоящее время представляется сомнительной. Двигательные нейроны, происходящие из стволовых клеток, которые имплантированы в спинной мозг животных, распространяли аксоны в направлении мышц, что способствовало улучшению функции конечности . Однако, учитывая скорость развития заболевания и длительность роста аксонов, которая необходима для сравнения с таковой у грызунов, функциональная значимость этих явлений у больных с БАС является спорной.
6. Мышечные мишени —
Главная причина смертности и важный источник заболеваемости у больных с БАС — это дыхательная недостаточность, обусловленная прогрессирующим ослаблением диафрагмы. Доказательства класса I поддерживают необходимость проведения неинвазивной вентиляции легких для улучшения выживаемости и повышения качества жизни . Несмотря на то, что размер выборки был небольшим, медиана преимущества выживаемости при двухуровневой вентиляции с положительным давлением у больных с БАС без тяжелых бульбарных нарушений составила 205 дней, что было лучше, чем показатель, достигнутый после применения рилузола.
Принимая во внимание важность функции диафрагмы в улучшении качества жизни и повышении выживаемости больных, проведена оценка различных устройств. Предварительные результаты клинического испытания стимуляции диафрагмы посредством лапароскопически установленных электродов дают основание предполагать, что методика безопасна и замедляет угасание дыхательной функции у больных с БАС.