Антитромботична препарати в терапії та профілактиці гострих порушень мозкового кровообігу
Мельник В.С. к.мед.н., кафедра неврології, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця
Гострі порушення мозкового кровообігу (інсульти та ТІА), по сьогоднішній день, залишаються однією з найважливіших медико-соціальних проблем у всіх без виключення країнах світу, яка призводить до втрати працездатності, важкої інвалідизації або смерті хворого.
Зрушення в системі гемостазу, є одним з основних патогенетичним фактором розвитку гострої церебральної ішемії, який спричиняє розвиток порушення реології крові, внутрішньосудинного тромбоутворення та подальшого порушення кровопостачання певних відділів головного мозку, в яких виникає вогнище ішемії, яке посилює вплив основних гемореологічних детермінант, що призводить до гемостатичної активації, особливо в басейні оклюзованої судини (3).
В нормі активність тромбоцитів пригнічується ендотелієм судин шляхом синтезу оксиду азоту (NO), простацикліну та субстанції CD39. Під час розриву атеросклеротичної бляшки виникає взаємодія рецепторів на поверхні тромбоцитів з оголеним колагеном, фактором Вілебрандта та фібронектином, що призводить до локальної адгезії тромбоцитів. На наступному етапі гемостатичного каскаду лейкоцити, тромбоцити та ендотеліальні клітини виділяють тромбін, тромбоцит-активуючий фактор (PAF) та АДФ. В свою чергу, активовані тромбоцити переходять від дискоідної до сферичної форми з багаточисельними виростами та виділяють фактори агрегації – тромбоглобулін, антиплазмін, серотонін, тромбоцитарний фактор росту, АДФ та тромбоксан А2, тромбоцитарний фібронектин та інші. В процесі тромбоутворення, під час гідролізу арахідонової кислоти фосфоліпідних мембран утворюються простагландини та їх метаболіти з вазодилятуючими, антиагрегаційними (простацикліни PGI2, PGF2) та вазоконстрикторною дією (тромбоксан А2). Додатково активовані тромбоцити синтезують низку біологічно-активних речовин, викликаючих подальше прогресування атеросклеротичного ураження судинної стінки (ізоформа ЦОГ 2) та прискорюючих регенерацію тромбоцитів (PGE2).
На заключному етапі тромбоутворення між тромбоцитами та фібриногеном утворюються фібринні «містки», шляхом зв‘язування глікопротеінових рецепторів GP IIb/IIIa. В подальшому відбувається утворення фібрину та ретракція кров‘яного згустка, як наслідок гострої оклюзії церебральної артерії виникає гостре порушення мозкового кровообігу.
Незважаючи на впровадження в останні роки тромболітичної терапії при гострому інфаркті мозку, лише невелика категорія пацієнтів її отримують, а іншим залишається призначення антиромботичних препараті – антиагрегантів та антикоагулянтів.
За механізмом дії антитромботичні препарати розділяють на слідуючі групи: тромболітичні пренпарати, антиагреганти, антикоагулянти прямої дії та антикоагулянти непрямої дії.
Тромболітичні препарати – їх дія направлена на лізис утворившогося в просвіті судини тромба та відновлення церебральної перфузії. В неврології рекомендованими є лише препарати починаючи з третього покоління – рекомбінантний тканинний активатор плазміногену rt-PA. Згідно з рекомендаціями ESO 2008 внутрішньовенне введення rt-PA, рекомендовано протягом перших 3-х годин від початку ішемічного інсульту (в межах «терапевтичного вікна») (Клас І, рівень А), однак введення rt-PA після 3-х годинного вікна може також бути ефективним в окремих випадках (Клас І, рівень В). Тромболітична терапія є безпечною та ефективною, якщо лікар, який її призначив має достатню кваліфікацію та правильно оцінив покази та протипокази до проведення тромболізису.
Антитромбоцитарні препарати – складаються з трьох основних груп:
1. препарати ацетил-саліцилової кислоти (кардіомагніл, аспекард, аспірин-кардіо)
2. тієнопіридини (тіклопідин та клопідогрель)
3. блокатори глікопротеінових рецепторів тромбоцитів GP IIb/IIIa (ептіфібатид та тирофібан).
Складності вибіркового пригнічення активності тромбоцитів пов‘язані з тим, що на їхній мембрані існують рецептори до різних індукторів агрегації, таких як тромбін, коллаген, АДФ, фібриноген, тромбоксан А2, серотонін та інші. Незалежно від того, який рецептор було активовано, виникає мобілізація іонів Са з внутрішньоклітинних депо та експресією на мембрані тромбоцитів глікопротеїнів GP типу IIb/IIIa, які в свою чергу активують фібриноген. Тому при медикаментозній блокаді одного виду рецепторів не виключає повністю можливості активації тромбоцитів.
В останні роки були синтезовані та показали свою високу активність в експерименті блокатори глікопротеінових рецепторів, однак, навіть їх використання практично не впливає на вивільнення α-гранул тромбоцитів у відповідь на дію різних агоністів, що не попереджує участі тромбоцитів у запальних та імунних реакціях, які посилюють ушкодження судинної стінки. Все це обумовлю подальший пошук оптимальних шляхів фармакологічного впливу на тромбоцити з метою більш тонкої регуляції їх функціональної активності.
Ацетил-саліцилова кислота в даний час вважається «золотим стандартом» антитромбоцитарної терапії з метою профілактики інфаркта міокарду та ішемічного інсульту, однак, навіть при тривалому застосуванні 10-20 % цих пацієнтів переносять гострі судинні події, що на думку більшості дослідників, пов‘язано з розвитком аспіринорезистентності (9). Виявити наявність аспіринорезистентності можливо за допомогою оптичної аггрегометрії, при якій напряму вимірюють ступінь інгібування аспірином активності тромбоцитарної циклооксигенази-1 (ЦОГ-1) (1).
При гострому інфаркті мозку ранній прийом аспірину (48 годин після розвитку перших симптомів інсульту), є досить ефективним та в абсолютних цифрах дає додатково 13 виживших та незалежних пацієнтів на кожну 1000 пролікованих хворих, крім того у додатково у 10 з 1000 – спостерігалось повне відновлення втрачених неврологічних функцій. Вищевказані корисні впливи реєструються на фоні помірного збільшення ризику симптомних внутрішньочерепних крововиливів (додатково у 2 хворих з 1000) (415, 416), однак, у пацієнтів з неглибоким парезом не доведено ефективності раннього прийому аспірину в дозі 325 мг. (10).
Згідно рекомендацій ESO 2008 антитромоцитарна терапія аспірином, в якості первинної профілактики інсульта показана: — жінкам віком 45 років та старше, які не мають захворбювань шлунково-кишкового тракту та не мають ризику внутрішньочерепних крововиливів, хоча ефект дуже низький, а також особам з неклапанною миготливою аритмією віком до 65 років, без судинних факторів ризику (Клас I, рівень А). Пацієнтам з миготливою аритмією, які не мають можливості приймати непрямі антикоагулянти – показаний прийом малих доз аспірину (Клас I, рівень А). арної терапії низькими дозами аспірину (Клас II, рівень В). Пацієнти з асимптомним ситенозом внутрішньої сонної артерії >50% також потребують антитромбоцитарної терапії.
Інші антитромбоцитарні препарати не показані для первинної профілактики інсульту (Клас IV).
Пацієнти, що перенесли ішемічний інсульт повинні приймати антитромбоцитарну терапію з метою вторинної профілактики інсульту (Клас I, рівень А), пацієнтам, яким не показана антикоагулянтна терапія, рекомендований прийом подвійної антитромбоцитарної терапії – комбінація аспірину та діпірідамолу або клопідогрелу, в якості альтернативи можливий прийом аспірину та трифлюзалу (Клас I, рівень А), однак комбінація аспірину та клопідогрелю не рокомендована пацієнтам, які нещодавно перенесли ішемічний інсульт, за виключенням наявності спеціальних показів, наприклад як нестабільна стенокардія (Клас I, рівень А).
Тієнопіридини – тіклопідин та клопідогрель також відносяться до препаратів, що пригнічують агрегацію тромбоцитів. Тіклопідин – впливає на АДФ-, тромбін- та колаген-індуковану агрегацію тромбоцитів, додатково знижує кількість фібриногену та підвищує еластичність еритроцитів, що покращує реологічні властивості крові. З небажаних побічних дій тіклопідину відмічають розвиток нейтропенії, з метою виявлення якої впродовж перших трьох місяців терапії необхідно кожні два тижні контролювати формені елементи крові, а при виявленні кількості нейтрофілів <1200 мкл тіклопідин відміняють. Клопідогрель по своїй структурі близький до тіклопідину, незворотньо блокує АДФ-рецептори тромбоцитів, що призводить до антиагрегаційного ефекту.
Антагоністи глікопротеінових рецепторів GP типу IIb/IIIa – дані препарати є специфічними антитілами, які інгібують зв‘язування фібриногену з рецепторами тромбоцитів, що в свою чергу призводить до пригнічення їх адгезії та блокування заключного етапу тромбоутворення. Також препарати цієї групи частково блокують вивільнення АДФ та серотоніну з щільних гранул тромбоцитів, що призводить до зниження загальної активності тромбоцитів. Препарати підвищують ендогенну фібринолітичну активність плазми крові, зменшують проліферативну активність клітин ендотелію (2). Поки що не доведено ефективність раннього прийому інгібітору глікопротеінових GP типу IIb/IIIa рецепторів порівняно з плацебо (4).
Антикоагулянтні препарати – складаються з прямих антикоагулянтів, прямих інгібіторів тромбіну та непрямих антикоагулянтів.
Прямі інгібітори тромбіну та фактора Ха – складаються з препаратів для парентерального введення (гірудин) та перорального застосування та перорального застосування — інгібітори Xа фактора (Арикстра та Ривароксабан). Арикстра (фондапаринукс) вибірково зв‘язується з антитромбіном III та приблизно в 300 разів потенціює вихідну нейтралізацію фактора Ха антитромбіном III. Нейтралізація фактора Ха перериває ланцюг коагуляції та інгібує, як утворення тромбіна, так і формування тромба. Однак фондапаринукс не інактивує тромбін активований фактором ІІа та не впливає на активність тромбоцитів.
Антикоагулянти прямої дії поділяються на:
— нефракціонований гепарин
— низькомолекулярні гепарини (надропарин, еноксапарин, дельтапарин, ревипарин, сандопарин та інші).
Антикоагулянти інактивують тромбін, попереджують утворення ниток фібрину у внутрішньосудинному тромбі. Основним представником антикоагулянтів прямої дії є гепарин, який блокує різні етапи тромбоутворення: потенціює дію антитромбіну III що призводить до інгібування активованих факторів внутрішнього згортування: XIIa, XIa, Xa, IXa. Однак необхідно пам‘ятати, що антикоагулянтна активність гепарину реалізується лише при умові збереженого рівня АТ III, який може виснажуватись при тривалій гепаринотерапії, що призведе до гіперкоагуляції незважаючи на продовжуючуся гепаринотерапію.
Низькомолекулярні гепарини мають низку переваг перед нефракціонованим гепарином (3):
— краща біодоступність (90% порівняно з 20% у гепарина)
— немає необхідності постійного жорсткого лабораторного контролю
— не зв‘язуються з білками плазми та ендотеліальними клітинами, завдяки чому, збільшується період циркуляції в крові та зменшує кратність ввдедення до 1-2 разів на добу
— більша спорідненість до фактора Віллебрандта, що знижує частоту геморагічних ускладнень
— менша гепаринорезистентність
Згідно з рекомендаціями ESO 2008 – пацієнтам з гострим ішемічним інсультом не рекомендується раннє призначення антикоагулянтів (Клас І, рівень А). Дана рекомендація основана на метааналізі низки досліджень ефективності раннього призначення нефракціонованого гепарину або низькомолекулярних гепаринів (5, 7, 8, 11).
Покращенню наслідків інсульту та зменшенню частоти повторних інсультів було протиставлено збільшення частоти геморагічних ускладнень.
Однак деякі дослідники рекомендують призначення повної дози гепарину хворим з кардіоемболічним підтипом ішемічного інсульту та високим ризиком реемболії, артеріальною дисекцією та високим ступенем стенозу магістральних артерій. Найбільш оптимальними лабораторними маркерами оптимальної антикоагуляції низькомолекулярними гепаринами є: тромбін-антитромбіновий комплекс, D-димер, протромбінові фрагменти F1,2 (6).
Література
1. Нетяженко В.З., Мальчевська Т.Й., Нетяженко Н.В., Мішанич Г.І. Вплив антитромбоцитарного лікування на стан гемостазу у хворих із гострим коронарним синдромом // Сімейна медицина. – 2007. – № 3. – С. 63–65.
2. Панченко Е.П. Ингибиторы IIв/IIIа рецепторов тромбоцитов – новое направление в антитромбоцитарной терапии // Терапевтический архив.- 1997.- №9.- С. 66-71.
3. Суслина З.А., Танашян М.М., Ионова В.Г. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботическая терапия .- М.: Медицинская книга.- 2005.- с. 248.
4. AbESST investigators: Emergency administration of abciximab for treatment of patients with acute ischemic stroke: Results of a randomized phase 2 trial // Stroke.- 2005.- 36.- P. 880-890.
5. Diener HC, Ringelstein EB, von Kummer R, Langohr HD, Bewermeyer H, Landgraf H, Hennerici M, Welzel D, Grave M, Brom J, Weidinger G: Treatment of acute ischemic stroke with the low-molecular-weight heparin certoparin: Results of the topas trial. Therapy of patients with acute stroke (topas) investigators // Stroke.- 2001.- 32.- Р. 22-29.
6. Hofmann M., Rest A., Hafner G. et al. D-dimer, trombin-antithrombin III-complex and prothrombin fragment 1+2. Parameters for monitoring therapy with low molecular-weight heparin in coagulation disorders // Anaestesis. 1997.- 46(8): 689-696.
7. International-Stroke-Trial-Collaborative-Group: The international stroke trial (ist): A randomised trial if aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke // Lancet.- 1997.- 349.- Р. 1569-1581.
8. Kay R, Wong KS, Yu YL, Chan YW, Tsoi TH, Ahuja AT, Chan FL, Fong KY, Law CB, Wong A: Low-molecular-weight heparin for the treatment of acute ischemic stroke // N Engl J Med.- 1995.- 333.- Р. 1588-1593.
9. Michelson A.D., Cattaneo M., Eikelboom J.W. et al. Aspirin Resistence: position paper of the working group on aspirin resistance // J.Thromb. Hemostasis.- 2005.- №3.- Р. 1309-1311.
10. Roden-Jullig A, Britton M, Malmkvist K, Leijd B: Aspirin in the prevention of progressing stroke: A randomized controlled study // J Intern Med.- 2003.- 254.- P. 584-590.
11. Wong KS, Chen C, Ng PW, Tsoi TH, Li HL, Fong WC, Yeung J, Wong CK, Yip KK, Gao H, Wong HB: Low-molecular-weight heparin compared with aspirin for the treatment of acute ischaemic stroke in asian patients with large artery occlusive disease: A randomised study // Lancet.Neurol.- 2007.- 6.- Р. 407-413.